崇祯元年（1628年）任户科给事中，这种官职的设立原意是对政府部门起一定监察作用，他觉得可以舒展报复了。七个月里，连上二十多封奏疏，他竭力主张：要挽回危局，必须“回本清源”，抨击还高居相位的魏忠贤余党，为被害人昭雪，扶持正气。对朝政设施，多所建白。当时建州nV真努尔哈赤自称“天命汗”，建号大金汗国（后金，后改清），和明王朝分庭抗理，不断南下侵掠。式耜早有警觉，连上好几封奏疏，要求增储军粮，教练士兵修好边墙，讲求武备，举荐徐光启、李之藻、孙元化等一批能臣。可是瞿式耜的行动触犯了当权者的利益，遭到温T仁、周延儒等排挤陷害，不久被削职回家。崇祯十七年（1644年）三月，农民匪军攻下京都，崇祯皇帝在煤山殉国。满洲贵族趁吴三桂借兵机会，大举进入山海关。农民匪军措手不及，退出京都。接着伪清虏帝顺治进入北京，开始武力征服中华。与此同时，明福王朱由崧在南京建立弘光政权，瞿式耜被任命为广西巡抚。瞿式耜认为，广西在祖国西南一角，山重水复，进可攻，退可守，是举足轻重的战略要地，就带着邵氏夫人向广西进发。半路上，南京陷落，到处人心惶惶。到梧州上任，他督促生产，劝告人民安心耕种；一面招募士兵，认真训练，修筑城堡，加强防守。在短短时间里，浮动的人心逐渐安定下来。
继弘光以后，明唐王朱聿键在福州建立隆武政权，继续抗清。不意在桂林的靖江王朱亨嘉不承认隆武政权，自称“监国”，建立小朝廷，派人拉拢瞿式耜。被式耜严词拒绝，写信责备亨嘉：国家正处在千均一发的时候，福建已立帝复国，应该齐心协力挽救危局，怎能鹬蚌相争？还通知少数民族的武装力量，又遭拒绝，不禁恼羞成怒，带兵赶到梧州，用武力威胁。式耜被横拖倒曳，还是面不改sE，斥责那种罪恶行径。于是被带回桂林囚禁起来。隆武政权的军队把亨嘉打得走投无路。亨嘉困桂林，只得劝说式耜协助守城。式耜联络朱亨嘉的军官焦琏，和城外军队取得联系，里应外和，把亨嘉擒获，粉碎了这次分裂内讧。
隆武二年（1646年）八月，鞑兵破汀州，隆武帝被杀。消息传来，瞿式耜和大臣们拥立桂王朱由榔做皇帝，年号“永历”。原意希望他能发愤图强，抗击鞑兵，收复失地。哪知朱由榔是个怯懦无能，贪生怕Si的“逃跑天子”。敌兵远在几百里外，一有警报，就溜之大吉。有一次，由榔在桂林，听到平乐（桂林市平乐县）被袭，马上要逃到全州。式耜反复劝说，甚至痛哭流涕也不听。临走时，要式耜一起走。式耜说：“皇上要我一起走，是对我关心，但我负有保卫桂林的责任，就是为它牺牲，也心甘情愿。”自请留守桂林。在那样艰苦岁月里，他不动摇，不后退，沉着指挥，依靠军民团结，短短的十四个月里，抗击了鞑兵三次对桂林的进犯。
第一次永历元年（1647年）三月，鞑兵已攻陷平乐，式耜估计敌人必然要争夺桂林，一面调度粮草，一面把驻守h沙镇（九江市修水县h沙镇）的焦琏部队调回桂林。式耜把自己俸银也凑上去犒赏将士。冷不防第二天上午鞑兵突然袭击桂林，攻入文昌门。式耜沉着指挥，依靠焦琏、白贵、白玉等部队奋勇厮杀，鞑兵全面溃退。
第二次，是年五月，奉命到桂林驻防的刘承胤部和焦琏部发生摩擦，刘部大掠桂林而去，焦部也出驻白石潭。式耜估计情势危急，促焦琏回城，并把久雨淋坏的城墙缺口修复，要他们协力同心，严加防守。鞑兵侦知桂林已是空城，又在兵变之后，人心惶惶，就再一次袭击桂林。满以为这一下子不费吹灰之力可占桂林，因此不但把准备夺下城池后的官吏委派停当，连一切应用什物也带了来。没想到式耜从容指挥，分门防守，发Pa0轰击城外敌兵，自早到午，连续作战。式耜带领守城官吏，把存储的粮食蒸成饭送到前线。第二天清晨，焦琏率部队冒雨出击，出乎敌人意外，丢盔弃甲纷纷逃窜。预伏在隔江的军队，Pa0铳齐发。鞑兵被打得落花流水，望到山上树木，也当作明朝军队，“真所谓草木皆兵”了。
第三次是永历二年（1648年）。那年二月，连明抗清的农民军将领郝永忠（郝摇旗），在灵川（桂林市灵川县）战役中受挫，退到桂林，受到当地驻军的歧视，发生了所谓的“二月兵变”，事态扩大了，永忠还派军官保护瞿式耜。以后发展到不可收拾的地步。式耜也只得退驻樟木港。三月初回城，料理善后事宜，首先是安定人心，加强战备。督师何腾蛟带兵来保卫桂林。二十二日，鞑兵果然又一次进犯桂林。式耜和腾蛟研究作战方略，指挥三路出击，将士奋不顾身，反复冲杀，鞑兵全面溃退。桂林几次转危为安，大大安定了民心，鼓舞了斗志。式耜当时以大学士兼吏、兵两部尚书，力主调和主客，联合农民军共同抗清，又由于何腾蛟指挥得当，各路军队相互配合，取得了麻河、全州等几次大战役的胜利；降清将领金声桓、李成栋等先后反正，声势稍振。就是何腾蛟殉国后，式耜兼任督师时，还陆续收复靖州（今湖南省靖州苗族侗族自治县）、沅州（今湖南省芷江）、武冈、宗庆等府县。无奈小朝廷里仍名是争权夺利，猜忌倾轧，甚至企图牵制式耜；部队又长期战斗，得不到休整，大大削弱了战斗力。
永历四年（1650年），全州再度陷落，严关失守，前线溃退下来的官军沿途掳掠，秩序大乱。驻城将领不战而逃，式耜气愤到极点，捶x顿足说：“国家把高官厚禄给这些人，现在这般行径，可耻！可耻！”形势越来越坏，男nV仆从也走散了。他的侍从武官备马请他出城暂避，劝他说：“大人是国家栋梁，一身关系国家安危，突围出去，还可号召四方Ai国志士，再g大事。”又说：“二公子（玄销）经历千难万苦从常熟赶来看大人，只需暂避一下，父子就能见面了。”式耜挥挥手说：“我是留守，我没有守好这个地方，对不起国家，还顾什么子nV！”整整衣冠，端坐在衙门里。总督张同敞，从灵川回桂林，听说城里人已走空，只有瞿式耜没走。同敞平时十分敬重瞿式耜，知道他的为人，意识到他已抱定殉国的决心，立即泅水过江，赶到留守衙门，见式耜说：“形势这么危急，你怎么办？”式耜说：“我是留守，有责任守好这地方，‘城存与，城亡与亡’。今天，为国家而Si，Si得光明磊落。你不是留守，为何不走？”同敞听了，突然严肃起来，说：“要Si就一起Si，老师，你难道不允许我和你一起殉难吗？”就在旁边椅子上坐下来和式耜一起饮酒，谈笑自若。东方渐渐发白，鞑兵冲进衙门，要捆绑他们。式耜说：“我们不怕Si，坐等了一夜，用不着捆绑。”和同敞昂首阔步走出衙门。
这次攻陷桂林的是鞑定南王孔有德，是降清的汉J，原大明登州守将。他一心想收降瞿式耜，那年正月，曾写信劝降。瞿式耜“焚书斩使”，作了明确答复。这次听到式耜被俘，很高兴，看到式耜进来，赞叹着说：“你是瞿阁部吗？好阁部！”式耜笑笑说：“你是王子吗？好王子！”这是有意嘲讽他降清接受定南王封号。孔有德还是和颜悦sE的劝降，反复引譬，都被式耜严词拒绝。孔不认识张同敞，要他跪。同敞不跪，反而揭孔的老底，破口大骂。孔羞恼成怒，打同敞耳光；手下的卫士，有的揿同敞颈椎骨，要他低头；有的用刀背敲同敞膝骨，要他下跪。臂骨被打折，一只眼睛被打瞎。式耜看到这种暴行，遏制不住心头愤怒，挺身遮住同敞大声说：“这是总督张同敞，是国家大臣，他和我一样抱定为国牺牲的决心，要Si，我们一起Si，不得无礼！”孔有德知道一时无法劝说，命令把俩人囚禁在风洞山（今称叠彩山，桂林市东北部）临时监狱里。
瞿式耜在囚室里，孔有德仍然不止一次地派人劝降，都被拒绝。他写了不少诗，突出地反应了坚贞不屈的民族气节以及忠贞不渝，为国献身的JiNg神，与同敞唱和，有名的《浩气Y》就是在这种情况下写成的。在诗里，他把自己b作汉朝时身陷匈奴、冰天雪地中苦熬十九年而不屈的苏武，b作南宋末年支撑半壁江山，抗击蒙古军队，终于力尽被俘、杀身成仁的文天祥。他把自己生Si置之度外，却念念不忘国家的抗清大业。他写了一封密信给焦琏，告诉他鞑兵在桂林的虚实情况，要他迅速袭击桂林。恐怕因自己囚禁而焦琏有所顾忌，又叮嘱说：“事关中兴大计，不要考虑我个人得失！”这封信被巡逻兵搜获，献给孔有德，孔知道无法改变他报国的决心了。
闰十一月十七日上午，几个鞑兵到囚室来要他们出去。式耜看到这情况，心中明白，面不改sE，写下一首绝命诗，连同《浩气Y》诗稿放在矮桌上，从容走出狱门。遇到张同敞，同敞说：“今天出去，真痛快！Si得好！”两人视Si如归的英雄气概，连鞑兵也感动的流下泪来。两人在仙鹤岩（风洞山南）慷慨就义。
式耜殉国后，永历朝给谥“文忠”。永历六年（1656年）七月，联明抗清的原农民军将领李定国收复桂林，要为瞿式耜立祠纪念，并召见其孙瞿昌文，支持昌文为祖父归葬故乡虞山拂水岩牛窝潭。
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